變異型別知多少

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生信小白：上期介紹了從fastq到bam的歷程，我們接下來是不是要向vcf進擊了。

西克孚肉：對的，為了更好地理解變異的鑑定過程，這一期我們先來講講變異的型別。

q：變異從哪來？

西克孚肉：我們每個人身上都有各種各樣的變異，變異主要來自三個途徑。

第一種是大家都很熟悉的方式，遺傳自父母(inherited from parents)。

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二是新發突變（de novo mutations），指的是父母本身沒有的突變，一般來自精卵結合或受精卵發育過程中的自發突變。每個人身上都會有這樣的變異，一般不會帶來功能性的問題，但有一些先天的小兒疾病，就是這樣的變異剛好落在了乙個重要的基因上。

第三種是體細胞突變（somatic mutations ），最典型的例子就是癌症，某個體細胞發生突變，導致了細胞不受控制地增殖。

生信小白：一開始我聽到每個人身上都會有幾百萬個突變，竟有點方...

西克孚肉：其實啊，變異是乙個相對的概念，目前關於人基因組變異的討論，都是以「人類基因組計畫」中的人類基因組作為參照物。至於對健康的影響，取決於變異的位置以及是否改變蛋白質的功能。基因組作為參照物。至於對健康的影響，取決於變異的位置以及是否改變蛋白質的功能。

q：突變型別有哪些？

西克孚肉：基因突變的型別主要有以下幾種：

染色體倍數改變chromosomal aneuploidy

人基因組變異型別有很多種，其中最嚴重的一種是染色體倍數發生了改變。其中，我們最熟悉的例子就是唐氏症候群，21號染色體多了一條而導致的疾病。

曾因為紀錄片《舟舟的世界》爆紅的「天才指揮家」舟舟，是一名唐氏症候群的患兒，因為其父親是武漢交響樂團的低音提琴手，所以舟舟從小就泡在樂團，在**中找到特殊的樂趣，並為指揮而著迷。

基因組結構變異structural variations (svs)與拷貝數變異copy number variations (cnvs)

一般來講，sv常被定義為dna上大於1 kb 片段的變更，如：缺失突變（deletions），插入突變（insertions）等。cnv 是基因組結構變異的重要組成部分，一般指長度為1 kb 以上的基因組大片段的拷貝數增加或者減少, 主要表現為亞顯微水平的缺失和重複。

目前已發現cnv與帕金森、智力障礙、阿爾茲海默等精神類疾病有關。基因拷貝數增減導致的基因劑量效應、調控區或編碼區的插入缺失是引起疾病的主要原因。

指的是在基因組的某個位置上所發生的小片段序列的插入或者刪除，其長度通常在50bp以下。indel是導致癌症激酶活化的常見機制。比如kras是一種激酶，某種突變會讓它獲得持續的啟用，從而使癌細胞失控。

單核苷酸變異single nucleotide variations (snvs)

snv是基因組水平上由單個核苷酸的變異，一般來說每個人的基因組都會有300萬個單核苷酸的變異，可能出現在編碼區、非編碼區、基因間區。苯丙酮尿症（pku）是兒童苯丙氨酸羥化酶（pah）基因的突變，導致血中苯丙氨酸（phenylalanine,phe）濃度增高並在神經系統和血液中蓄積。

本次主要介紹了常見的變異型別，下期我們將一起探索vcf的註解之旅。

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杜仁騫, 金力, 張鋒. 基因組拷貝數變異及其突變機理與人類疾病[j]. 遺傳, 2011, 33(8).

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往期回顧：

第0期生信分析是個什麼玩意兒？

第1期 fastq! bam! vcf! 傻傻分不清楚？

第2期從fastq到bam經歷了什麼？

發布於 2019-06-24