Nature 腫瘤轉移後的基因組特徵

2022-08-24 15:42:11 字數 3388 閱讀 3419

genomes captured during tumour spread

更好地理解導致癌症擴散的基因變化至關重要。對轉移性癌症全基因組序列的全面研究將有助於研究人員實現這一目標。

癌症相關死亡的主要原因是癌細胞從其原發部位擴散到身體其他部位[1]。這種擴散過程被稱為轉移,通常涉及細胞應激源和環境衝擊,它們會導致癌細胞發生劇烈變化。其中乙個變化是對當前**的強烈抵制,這意味著迫切需要新的方法來對抗轉移性疾病。priestley等人在《自然》雜誌上發表文章,利用全基因組測序(wgs)闡明了22種實體腫瘤轉移後的基因組變化[2]。儘管先前的研究已經發現了這種變化的一些跡象[3,4],但這可能是第一次利用wgs的力量進行如此大規模的泛癌轉移研究。

priestley等人描述了2520例癌症患者轉移性腫瘤的基因組特徵(如圖1所示)。在每種情況下,他們還分析了同乙個人的非癌細胞樣本。利用wgs,作者提出了在每個轉移中發現的豐富的遺傳突變目錄。該目錄補充了轉移測序研究和原發性腫瘤的基因組學資料庫,並提供了一些有趣的見解。例如,作者揭示了mlk4基因的頻繁突變;這與以前的一項研究相一致,該研究將更多的mlk4拷貝與轉移相關聯[5]。

大多數作者的發現證實了以前關於轉移性癌症的研究[3,4]。例如,其他研究沒有發現**的致癌突變,這些突變是轉移性腫瘤特有的(即在原發性腫瘤中不存在),因此可能觸發了轉移。這導致人們猜測,至少在實體腫瘤中,轉移特異性突變不是癌症擴散的主要原因[1]。priestley等人也沒有發現了這種突變的更多證據。

研究人員不僅分析了單核苷酸(點)突變,還分析了大的結構變異,包括dna序列的缺失和dna從乙個染色體區域轉移到另乙個染色體區域。使用覆蓋基因組一小部分的測序技術很難檢測到結構變異——例如,只對蛋白質編碼區或甚至更小的靶序列進行測序。這些技術在臨床研究中比wgs使用得更頻繁,因為它們**低廉。因此,對大型結構變體的記錄是priestley及其同事wgs研究的乙個有價值的特徵。

特別地,該報告揭示了普遍的全基因組加倍(wgd)現象,即複製整個染色體庫存。priestley等人在某些型別的轉移性癌症中發現了高達80%的wgd病例,而這種現象僅在大約30%的原發性腫瘤中有報道[6]由於染色體不穩定,wgd可以賦予化療多藥耐藥性。此外,它還可以為癌細胞提供緩衝液,防止基因組不穩定對適應性造成的有害影響,例如染色體片段的破壞性突變和丟失[7]。

儘管priestley和他的同事提出了一項里程碑式的研究,但未來的努力可能會受益於研究人員對每個人的原發腫瘤進行排序。這樣做可以讓priestley等人對每種癌症的基因組如何沿著轉移的路徑進化進行詳細的重建。為了彌補這一侷限,作者們利用了wgs對原發性腫瘤的一項大型研究(國際癌症基因組聯盟對整個基因組的泛癌分析[8])。研究人員在兩項研究之間比較了點突變和小的插入和缺失。這些分析在很大程度上證實了先前關於原發性腫瘤和轉移性腫瘤之間高基因組一致性的報道[9]。然而,這一比較也揭示了原發性腫瘤中十種最常見的致癌基因在轉移性腫瘤中的突變甚至更頻繁。此外,較大的dna變異,如結構變異和wgd,在大多數癌症型別的轉移中明顯更常見。這些發現表明轉移進展的乙個標誌是持續的,並且加速了基因組的不穩定性。

作者承認,關於這項研究的另乙個警告是使用細針活檢作為主要的樣本收集方法。這些活組織檢查僅從無定向位點的一小部分區域收集細胞。作者報告說,在給定樣品中檢測到的突變平均超過93%存在於該樣品的每個細胞中。這與之前的研究形成了鮮明的對比,之前的研究報道了更高水平的變異[10]。priestley等人觀察到的極端同質性原則上可以反映這樣乙個事實,即只有少數發現的癌細胞在每個轉移灶上定居,但可能反而反映了細針活檢方法獲得的有限區域取樣。

未來轉移的臨床研究可能會考慮液體活檢作為一種非天然的收集方法。液體活組織檢查包括採集人體血液樣本,並應用專門的實驗室技術來分離迴圈的癌症衍生成分,如腫瘤細胞的迴圈腫瘤dna和釋放的亞細胞泡。這種方法比細針或外科活檢侵入性小。它還提供了其他優點,包括能夠同時從體內所有轉移性癌症部位(而不是僅僅乙個部位)選擇細胞,以及在**過程中多次重複取樣,從而提供關於癌症及其對**反應的動態時間資訊。液體活組織檢查也使研究人員能夠同時記錄dna、rna和蛋白質水平的轉移進化[11,12]。

最終,任何研究的真正價值都來自**的改進。為了最大限度地發揮臨床影響的潛力,priestley及其同事的資料集是開放的。作者已經積累了80多項合作請求,來研究從樣本中可能存在的病毒遺傳物質到序列與患者藥物反應之間的關係(go . nature . com/2 mmm n2)等。該資料集還被用於研究是否有任何與驅動轉移相關的突變變異存在於調節性dna區域,並能夠推斷出在沒有已知原發腫瘤部位的情況下診斷的轉移性癌症的解剖學起源。事實上,它已經推動了對這些問題的探索。公開可用的儲存庫也用於藥物再發現方案[13],在該方案中,已經用盡常規**的轉移患者與基於wgs檢測結果的有希望的非標籤**(如與病人相匹配但未被特別批准用於**該型別癌症的抗癌藥物)。

獲得轉移性活檢對患者並非沒有風險,如出血和感染。這也是為什麼樣本收集至今如此有限的部分原因。那些為這項研究捐獻樣本的人給了研究人員乙份有價值的禮物。希望該資料庫反過來能夠提供急需的新見解和**策略。

參考文獻

1. lambert, a. w., pattabiraman, d. r. & weinberg, r. a. cell 168, 670–691 (2017).

2. priestley, p. et al. nature (2019).

3. robinson, d. r. et al. nature 548, 297–303 (2017).

4. zehir, a. et al. nature med. 23, 703–713 (2017).

5. marusiak, a. a. et al. oncogene 38, 2860–2875 (2019).

6. bielski, c. m. et al. nature genet. 50, 1189–1195 (2018).

7. dewhurst, s. m. et al. cancer discov. 4, 175–185 (2014).

8. campbell, p. j., getz, g., stuart, j. m., korbel, j. o. & stein, l. d. preprint at (2019).

9. reiter, j. g. et al. science 361, 1033–1037 (2018).

10. granahan, n. & swanton, c. cell 168, 613–628 (2017).

11. yu, m. et al. science 345, 216–220 (2014).

12. medford, a. j. et al. npj precis. oncol. 3, 18 (2019).

13. van der velden, d. l. et al. nature 574, 127–131 (2019).

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